Het Grote Beleg had als scenario voor een epische Hollywoodfilm verzonnen kunnen zijn, als het niet daadwerkelijk had plaatsgevonden. Weinig andere episodes uit de geschiedenis hebben zoveel heroïek, bloedige oorlogen en militaire strategie gezien. Zoals de Franse schrijver Voltaire zei: ‘rien est plus connu que la siège de Malta’ (niets is zo bekend als het Beleg van Malta).

De geschiedenis van het Beleg is nauw verweven met het verhaal van twee gezworen vijanden, de al op leeftijd zijnde Grootmeester Jean Parisot de la Valette en zijn tijdgenoot, de Barbarijse zeerover Dragut Reis die de vloot van sultan Süleyman de Grote leidde. Het is ook het verhaal van duizenden Maltese eilandbewoners die voor de Orde van Sint Jan vochten.

In de jaren voorafgaand aan het Beleg kwamen de eilanden steeds meer onder druk te staan van de Ottomaanse Turken. In 1551 voerden de Ottomanen een brutale aanval uit en namen een groot gedeelte van de Maltese bevolking mee als slaven. In 1559 reageerden de ridders met een aanval op het Ottomaanse bolwerk Djerba aan de Tunesische kust, maar dit werd een totale mislukking.

De ridders wisten dat ze kwetsbaar waren op Malta, ondanks dat de havens twee forten hadden: Fort Sint Angelo, in wat nu Vittoriosa is, en het nieuwe Fort Sint Elmo, gelegen op het kale schiereiland Mount Scerrebas en uitzicht biedend op de havens (later bekend als Grand Harbour en Marsamxett Harbour).

Grootmeester La Valette had zijn best gedaan om verdedigingswerken te bouwen en had keizer Karel V, de paus en de onderkoning van Sicilië om extra troepen gevraagd.

Maar er kwam geen hulp. In mei 1565 werden de eilanden belegerd door een Ottomaanse vloot van ongeveer 40.000 man sterk. De ridders waren numeriek zwaar in de minderheid met rond de 700 ridders en circa 8000 gewone Maltese soldaten. De eilandbewoners zochten bescherming in de vestingsteden Mdina en Birgu (Vittoriosa). Op hun vlucht vernietigden ze de gewassen en vergiftigden ze de waterbronnen.

De Ottomanen besloten om eerst het geïsoleerde Fort Sint Elmo op het schiereiland Mount Scerrebas aan te vallen, aangezien het een strategische positie tussen de twee havens innam. Over een periode van zesendertig dagen werden herhaalde aanvallen uitgevoerd, maar het kleine garnizoen ridders wist het fort veel langer in handen te houden dan Süleymans troepen verwacht hadden. Na vier weken lukte het hen eindelijk om Fort Sint Elmo te bedwingen maar ze betaalden daarvoor een hoge prijs: een verlies van achtduizend man. Dragut raakte dodelijk gewond tijdens de inname van Sint Elmo. Onder leiding van zijn medebevelhebber Mustafa Pasha hadden de Ottomaanse troepen vervolgens hun zinnen gezet op Fort Sint Angelo.

De slag om Sint Angelo is een van de meest bloedige episodes uit deze heilige oorlog en vormde de basis voor legendes die eeuwen later nog verteld werden. Mustafa Pasha voerde tijdens de lange, hete zomer van 1565 een tiental aanvallen uit op de muren van Sint Angelo en op de burchten van de Drie Steden. Ook op 18 augustus, toen een groot deel van de verdedigingswerken bressen vertoonden, lukte het de Ottomanen niet om het fort in te nemen. Zelfs de oude Valette was in hoogst eigen persoon het slagveld opgegaan en ondanks de ongelijke overwinningskansen weigerde hij om de Ottomaanse voorwaarden voor een overgave te accepteren.

Op een bepaald punt tijdens de veldslag lieten de Ottomanen de onthoofde lichamen van gevangen genomen ridders in de Grand Harbour drijven. Valette betaalde deze wrede actie met gelijke munt terug: hij gaf bevel om alle Ottomaanse krijgsgevangenen te doden en hun hoofden als ‘kanonskogels’ terug te schieten naar hun landgenoten in Fort Sint Elmo.

In september begonnen de Ottomanen zich zorgen te maken dat ze de winter op Malta zouden moeten doorbrengen en begon het moreel van hun troepen te zakken. Op dit moment verschenen Valette’s langverwachte hulptroepen in Mellieha Bay en namen het hoger gelegen binnenland in. De Ottomaanse troepen zaten bijna in de val en trokken zich terug, maar niet voordat ze nog eens duizenden manschappen verloren.

Het Grote Beleg eindigde op 8 september. Dit wordt nog altijd herdacht met een nationale feestdag, il-Vitorja. De gevolgen van het Beleg waren tweeledig: enerzijds hadden de ridders van Sint Jan de macht van de Ottomanen serieuze schade toegebracht, anderzijds werd Malta’s prachtige hoofdstad, Valletta, gesticht door en vernoemd naar Grootmeester Jean de la Valette. Valletta zou niet alleen een vestingstad worden, maar ook uitgroeien tot een cultuurstad met een aantal van de mooiste kunstwerken uit het Europa van de zestiende tot achttiende eeuw. Grootmeester Valette zelf werd zo’n drie jaar later in de stad begraven.