Valletta war vor der großen Belagerung entworfen worden. Aber diese Pläne konnten erst zur Wirklichkeit werden, nachdem die Ritter für den Sieg über Suleiman von einem dankbaren Christentum reichhaltig belohnt wurden. Papst Pius V und König Philip von Spanien gaben ihre finanzielle Unterstützung und verpflichteten einen herausragenden Wehringenieur, den Italiener Francesco Laparelli.

Die herrliche Stadtfestung wuchs auf dem öden Fels der Halbinsel Mount Sceberras, die steil über den zwei Häfen Marsamxett und Grand Harbour aufragt. Der Bau der beeindruckenden Bastionen, Befestigungsanlagen und der Kathedrale wurde 1566 begonnen und in der erstaunlich kurzen Zeit von nur 15 Jahren abgeschlossen.

1570 verließ Laparelli Malta, aber die Arbeiten wurden unter dem malteser Architekten Gerolamo Cassar fortgeführt. Cassar zeichnete für die meisten der größeren, frühen Gebäude, von der Kathedrale des Hl. Johannes zu der Sacra Infermeria, der Herberge oder der Innes of Residence der Ordensritte und dem Verwaltungspalast.

Am Ende des 16. Jahrhunderts war Valletta eine beachtliche Stadt. Und die Menschen kamen aus allen Inselteilen, um in der Sicherheit ihrer Bastionen zu leben.